随着上一季的结束，Castor克隆人不再构成威胁，克隆人姐妹们的生活似乎可以回归平静，但孕育于过往的险境出现了：一个名为Neolution的组织一直在牵动Leda、Castor、Dyad 和 Topside的命运。在离开冰岛安全屋后，Sarah遇到了神秘的新盟友，而这个人与这一切的开端有着密不可分的联系——Beth Childs。在黑客 Dizzy 的帮助下，Sarah不得不跟随 Beth的脚步，慢慢走向强大的新敌人。Sarah的家人安全受到威胁，她承受着巨大的压力，与此同时，克隆人姐妹们正在被分开推往不同的方向。为了在这次考验中幸存下来，她们必须比此前任何时候都更团结一致。
心灵部队和克拉克总统的政府发现了埋藏在地球太阳系中的暗影飞船，并开始利用这些飞船的先进技术。克拉克政府的排外主义和极权主义日益盛行，并以军事事件为借口宣布戒严。这引发了火星的独立战争，而火星长期以来与地球的政治关系一直紧张。巴比伦5号也宣布脱离地球独立，其他几个地球联盟的外围殖民地也宣布独立。作为回应，地球联盟试图用武力夺回巴比伦5号，但在与空间站结盟对抗日益增长的暗影威胁的明巴利人的帮助下，这次进攻被击退。
二战结束后，数百位纳粹分子逃至西班牙躲藏。到了1960年代，某位大屠杀幸存者加入特务行列，要向这些纳粹讨回公道。
