江户时期的日本，流行一种“百物语”游戏：一群人点起一百盏油灯，然后每个人轮流着讲鬼故事，每说完一个故事，就吹熄一盏灯。据说当最后一盏灯被熄灭后，会招来真正的鬼怪。《怪谈百物语》以每集一个怪谈故事的形式，讲述了十一个家喻户晓的神秘灵异故事。 能亲眼目睹妖怪怨灵的阴阳师（竹中直人 饰）是每一集故事的联结者，他是大阴阳师的后裔，却生活落魄。他行踪飘忽，所到之处总会伴随着各种各样灵异事件，他总是尽自己的能力去解开谜底、破除恶鬼。某夜，他做了一个可怕的噩梦，第二天发现噩梦竟然成真。随着事件的发展，一个个阴谋逐渐浮出水面。他慢慢发现，所谓的灵异现象，其实正是人们自己一手造成的……
十年前，年仅八岁的官家千金沈梦君全家遭遇追杀，母亲孟美云拼死护其逃生。因重伤而失忆的沈梦君被神医沈千秋收养，改名沈跳跳。十年后，不知自己真实身份的沈跳跳阴错阳差被林家表亲赵泽瑞胁迫，冒名沈梦君嫁入林家，成为因中毒而变傻的林家少爷林青澜的妻子。在与林青澜及家人的日常相处中，沈跳跳被他们的真情感化，利用所学医术帮助林青澜找到解药使他恢复正常。此后，两人携手阻止了赵泽瑞吞并林家家产的计划，同时也找到了当年杀害沈跳跳父母的凶手渝州知府刘仲衡。得知事情败露的刘仲衡企图和赵泽瑞联手对付林家，关键时刻，沈跳跳和林青澜奋力抵抗，并向朝廷揭发了刘仲衡的恶行。最后，两人成功粉碎了刘仲衡等人的阴谋，两个有情人终成眷属。
