小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
总学生人数为5万4千人的私立萨修诺学园，采从初等部、中等部到高等部一贯教育系统。所以，在这学园内有著多到数不完的社团活动，而其中最让人感觉奇异的社团，便是“英雌部”。 英雌部的一切活动，均是在暗地里进行，旁人皆不得而知，因此在学园内的风评不佳。但是，从一位品学兼优运动万能的美少女东云知花为开头，社团内充满著个性美少女。这些女同学，将刚进入高等部的少年三船传助，强迫其加入社团。人生平淡无奇的传助一加入后，开始了艳遇、爱情、麻烦接踵而来的学园生活，就此开演……
从鬼的尸体中诞生的少年，手持名为“鬼切丸”的日本刀。渴望成为人类的少年深信斩尽所有魔鬼后自己就会变成真正的人类，但由人类的悲、憎、怨等负面感情衍生的魔鬼岂能斩尽杀绝？追踪着世间漂浮的鬼气，少年继续着与魔无止境的战斗。
