上个世纪上海法租界一所西式洋房里，最初住着一户姓林的人家。30年代初，林家败落，房子被有心人买下，改建成一所妇产医院，在这所医院里，发生了许多故事。50年代初，新中国成立，这座洋房又成为工厂车间，工作和来往着工人、技术人员等。90年代初，这所老洋房成为商住两用房，来来往往的人们又发生了新的故事。
近年来演惯了平民“老好人”的张国立，此番在《草根王》中彻底颠覆以往形象，出演了反一号刘尚文——一个混迹于南市，以警察的身份为幌子招摇撞骗、嗜赌如命，最终沦为汉奸的大恶人。全剧的第一主角朱山，由实力派演员王志飞扮演。朱山自幼对《周易》颇有悟性，后被奸人所害入狱。在狱中，他拜师学艺，进入了“高买”行（旧时指劫富济贫的侠盗），后来又以相士的身份作为伪装，与日本人斗智斗勇，保护了中国的国宝。
从小和奶奶一块长大、乐观自信的林佑开，在26岁获得锁王争霸大赛的冠军，登顶成为新一代锁王，但就在颁奖现场，他的女友埃拉带着警察出现在现场，指证阿开正是自家保险柜失窃案的嫌疑人。埃拉是著名安保集团龙氏锁业的老板龙啸坤的小女儿，事发当晚，龙家只有埃拉和阿开，而龙家监控摄像头拍下了阿开开锁的全过程，而只有阿开知道，这本是他和女友一次打赌，赌他是否能在30分钟内把埃拉家的锁全部打开。阿开怀疑自己陷入一场阴谋中。埃拉却认为阿开接近自己另有所图。最令人惊奇的是，龙啸坤却向警方宣布他的保险箱其实空无一物，他并没有丢失任何东西，而他的大女婿却刚刚雇人从他的保险箱里拿到了价值千万的财物。
齐亮声（温兆伦）乃的士司机，为人踏实，与母（苏杏璇）相依为命。尚天堂（张卫健）为好赌的交通辅警，堂因故与声交恶，而堂妹尚天娇（刘玉翠）则对声苦缠。堂与声分别邂逅黎金妹（梁佩玲），妹生性纯良，因舅父贪财迫其入娱乐圈，更被电影老板卓若礼（吴启明）追求。 礼与父卓奔（胡枫）狼狈为奸，经营贩毒生意，妹得堂之助摆脱礼，二人更是坠入爱河，礼因而迁怒堂，遂设计令堂横死，而堂之肾脏移植了因意处受伤的声。堂死后，声照顾妹，而礼妹若男（李婉华）不耻父兄所为，与声成为好友，更对他产生爱意。堂在地府饱受鬼卒折磨，后得两鬼吴耀祥（黄一山）及王美媚（李秀媚）之助，脱离苦海。堂对妹念念不忘，欲返回阳间找妹，但声与妹日久生情，堂醋意大生之际，发现声与妹前生本为夫妻，男与堂冥冥中更有一段宿缘，四人错综复杂之关系，究竟如何解决？而声与妹又能否再续前缘？
故事开始于二十多年前，刘培（汤镇宗 饰）和李明（博弘 饰）本是一对爱侣，两人正欣喜的等待着李明腹中两人爱情的结晶呱呱坠地。在这个节骨眼上，周信（马睿 饰）为了自己的前程不惜一切代价横插在两人中间，通过离间计致使刘培和李明离婚，自己取而代之成为了刘培的妻子。
1945年，二次世界大战落下帷幕，日本帝国主义的野心也最终被击得粉碎。但是多灾多难的中华民族，却还未走到胜利的尽头。外敌退却，内战旋起。为了取得战争的主动权，国共两党在正面交锋之外，更相互派出特工获取机要情报。在这一过程中，一介书生高志华（陆毅 饰）化名孟朝阳，成功潜入了军统局电讯处译电科。在此期间，他结识了从海外归来的数学天才宫丽（刘涛 饰），其身份也对此收到对方的质疑。不过随着交往的加深，宫丽渐渐对他消除敌意。另一方面，军统高层却从没懈怠对孟朝阳身份的调查，随着调查的深入，孟的身边险象环生，而他在延安的恋人康晶晶则担负起了为孟披荆斩棘、扫清障碍的重任。 在血与火的考验中，孟将关系革命胜利的情报接连传向了大后方……
抗日战争爆发的上海是冒险家的乐园，各国间谍云集，各党派都在上海秘密设立了情报中心，极力拉拢热血青年加入，使得许多年少不经事的青年人误入歧途。 热血青年钟晓霞在一个偶然的机会，被一个名叫醒狮社的间谍组织吸收，经过几年血雨腥风的拼杀磨练，她成为了一名身手了得的特工。 醒狮社对内声称是国民党军统的一个分支机构，其实它是上海黑帮与外国势力合办的一个秘密间谍组织，他们充当杀手、倒卖军火、贩卖毒品、走私文物，是一伙唯利是图，大发国难财的亡命之徒。 钟晓霞由于向未婚夫--法国人雷诺，坦白了自己的特工身份，使雷诺被组织灭口。为了给雷诺报仇，消灭醒狮社，她暗地里投奔了军统，成为军统和醒狮的双重间谍。 但出乎钟晓霞的意料，她父亲钟庆义竟然是打入军统和醒狮社的地下党员；她已死去多年的母亲，高级特工金玉淑也奇迹般复活，现身上海…… 一家三口各为其主，生死对阵，剑拔弩张，相互卧底，矛盾、党派之争面前、夫与妻、母与女、情与爱的离奇故事。
五岳集团总裁李克文被绑架，保镖司机二人死。李克文家收到三百万美元的勒索信，落款是一只惟妙惟肖的“猫头鹰”。刑警队密切跟踪送赎金的李夫人。省刑警学院考官常征带学员在公安厅密切关注此起案件，常征判断准确，赎金交付方式是从火车上抛下钱袋……
