小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
这是一个邪物逐渐肆虐的世界。然而邪物再强，也都在这个精神病院后销声匿迹，甚至毫无尊严的沦为了食材和宠物。这就是人才辈出、强者环伺的青山精神病院。对此，身负系统的重症患者林凡表示：我绝对不是精神病患者，我是一位喜欢修炼的正常人。平常就是摸摸插座，爬爬高压箱，打雷天站在天台给老天舞个棍法。
集境十八楼联盟企图攻占苦境。灯蝶利用太幻楼人事更替之际，阴谋夺权，成为楼主花影人，其後又成为十八楼的联盟主席，声势震撼武林诸派。其时魔域趁机蠢动，三途判也趁此机会挣脱天牢，并勾结半邪郎等恶徒，企图再度危害武林，中原武林纷争迭起。 紫锦囊、一休禅师、慈航渡、崎路人┅┅等侠义之士，为平息武林之纷争，奔走奋战，冒险牺牲与邪教恶徒相抗衡，陆续平定群妖，但其伤亡自不在话下。
故事舞台在21世纪中期的东京，那时东京已经因为温暖化而被密林所覆盖，被骤雨与恐怖的热带蚊所威胁的人们建起了以希腊巨神阿特拉斯命名的高塔移迁到了空中。但是并不是所有的人类都拥有这样的福利，贫困的人们仍然得留在地面与种种危机为邻过着艰辛的生活。摆在刚从少年教养院出来的少女面前的，是一大片危险的密林以及与个性各异的同伴一同参与进以性命做赌注的战斗的命运……
