小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
第二季承接第一季结尾剧情，男主角楚明在于琳琳婚礼上战胜江州最大的对手王家之后，在三个师姐和其他其他几大家族的帮助下终于达成了自己开宗立派的目标，实现了为七圣宗开枝散叶的第一步。为了给双目失明的五师姐兰馨儿祛除诅咒，楚明决定和众人一起找寻修行炼器一途的四师姐，取得宝鼎炼制解药。然而在目的地渝州，一个沉寂已久的邪修势力——巫死门正等待着他们，而巫死门正是害兰馨儿眼盲的罪魁祸首，目的是消灭所有七圣宗的传人，以报百年前的仇怨。
