在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
诸葛正我（马德钟 饰）、元十三限（欧锦棠 饰）和天依居（陈锦鸿 饰）是情同手足的同门师兄弟，其中，天依居自知无法在武学上有所造诣，所以退而求其次，开始研究起了奇门遁甲。而诸葛正我和元十三限都是习武的人才，两人水平不分高下，是师门中势均力敌的对手。 令元十三限感到遗憾的是，直到学成下山，他都未能够打败诸葛正我，因此对此格外执着，下山之后，元十三限选择隐居山林精进武艺，并将诸葛正我视为唯一的对手。而诸葛正我则投身于朝廷之中，为国效力。与此同时，一位名叫小静（佘诗曼 饰）的女子走进了两人的生活，令两人之间的矛盾再度升级。
曾经的棒球名校二子玉川高中因为一起恶性斗殴事件被取消了参赛资格。丧失比赛资格的同时，也让棒球队的一众成员安仁屋（市原隼人 饰）、御子柴（小出惠介 饰）、新庄（城田优 饰）、若菜（高冈苍甫 饰）等丢失了自己的棒球梦，成为了让学校头疼的问题学生。 热血青年川藤老师（佐藤隆太 饰）应聘到了二子玉川，正好教的是安仁屋所在的垃圾班。因一次偶然的机会看到哭泣的御子柴，了解了这群不良少年背后的故事。听到御子柴哭着说想再次打棒球的川藤，决定要组建棒球队，这引起了以安仁屋为首的一群人的抵触。但天性乐观的川藤面对这群表明凶神恶煞的不良少年，引出了不少令人鸡皮疙瘩直起的热血故事，而他们的目标直指甲子园。
蓝泽耕作（山下智久 饰）离开了翔阳大学附属北部医院的急救中心，成为了一名神经外科医生。白石惠（新垣结衣 饰）依然在人手不足的急救中心担当着领导者的角色。曾经也梦想成为飞行急救医生的绯山美帆子（户田惠梨香 饰）离开翔阳医院，成为了妇产科医生。冴岛遥（比嘉爱未 饰）依然从事着飞行急救护士的工作。藤川一男（浅利阳介 饰）与白石一起留在急救中心，成为了一名整形外科的急救医生。
本故事讲述了温柔善良的具恩才（张瑞希 饰）嫁给富家子弟花花公子郑乔彬（卞于珉 饰）后做起了贤惠孝顺的家庭主妇。而蛮横叼钻的婆婆白美仁（琴宝罗 饰）整天嫌弃她出身贫寒，结婚七年也没生出孩子。她每天任劳任怨的伺候着公婆委曲求全着。从小在她家长大爱慕虚荣的闺蜜沈爱丽（金瑞馨 饰）一直在心里嫉妒恩才嫁了个有钱的老公。她用尽了各种手段把具恩才不争气的丈夫搞到手。用花言巧语哄骗和挑拨恩才和婆婆的关系，本来就不喜欢具恩才的婆婆，把她赶出了家门。深受伤害的恩才对未来不抱任何希望，但是没想到自己后来的失足落水后丈夫和闺蜜的见死不救，让她找到了活下去的唯一理由——复仇。恩才被闵建宇（李在皇 饰）从水里救起后，发誓洗心革面，她在建宇母亲闵贤珠（郑爱利 饰）的帮助下，化身为魅力冷艳的闵素姬，她的逆袭复仇之路也随之开始...
