在故事情节上,《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联,但沿用了“穿书”这一核心设定,主要讲述了小说作者小夏( 曹曦月 饰)为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权,竟意外穿越到书中,以女配陆云夏( 曹曦月 饰)的身份尽力修正故事主线以及主角人设,却在不知不觉间与男主沈星若(吕承珏 饰)两情相悦,并合力粉碎苏儿(金乐 饰)的阴谋。最终,陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
不可理喻的死亡诅咒,闻之色变的午夜幽灵,凶形险恶的毒虫猛兽……30年代中国的江南某城,在每一个阴暗的角落,总有一些恐怖、惊险、离奇的事情发生,是神鬼作祟?是妖魔附体?还是有更纷繁复杂的阴谋暗藏其中。在层层迷雾下,一群正直果敢睿智的“驱魔者”——报社记者包正、美丽法医寒冰、实习生杜子腾、风韵老板娘曾美丽、探长侯启发,用无畏的勇气、缜密的推理试图拨开层层迷雾,还原诡异事件后的真实原貌,而最后的真相往往让你瞠目结舌……
李开心(霍思燕 饰)邂逅了名为汤帅(雷佳音 饰)的男子,情投意合的两人坠入了情网。然而这段门不当户不对的恋情遭到了汤帅的母亲安琪儿(顾艳 饰)的强烈反对,不顾母亲的阻挠,汤帅放弃了即将继承的财产,净身出户,和李开心一起组建了新的家庭。不久之后,家族企业遭遇了金融危机最终宣告破产,安琪儿失去了一切无处可去只能投奔汤帅。李开心热情的收留了安琪儿,耐心的劝导和开解她,最终,安琪儿再度找到了生活的意义和真谛。大梅(王晓卯 饰)怀孕了,自此之后,她的全部心思都放在了腹中的孩子身上,忽略了老公李涛(邢瀚卿 饰),导致李涛的秘书趁虚而入。
林小纯(何蓝逗 饰)是刚刚踏进大学校园的新鲜人,刚来报到的第一天,她就在女生宿舍里碰见了室友陈晨晨(虞书欣 饰)的男友高霖(赵志伟 饰),两人之间因为误会闹出了一大串的笑料。之后,林小纯接连见到了自己的其他三名室友,五个女孩都是人生头一次离开熟悉的环境,过上集体生活。