在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
不可理喻的死亡诅咒，闻之色变的午夜幽灵，凶形险恶的毒虫猛兽……30年代中国的江南某城，在每一个阴暗的角落，总有一些恐怖、惊险、离奇的事情发生，是神鬼作祟？是妖魔附体？还是有更纷繁复杂的阴谋暗藏其中。在层层迷雾下，一群正直果敢睿智的“驱魔者”——报社记者包正、美丽法医寒冰、实习生杜子腾、风韵老板娘曾美丽、探长侯启发，用无畏的勇气、缜密的推理试图拨开层层迷雾，还原诡异事件后的真实原貌，而最后的真相往往让你瞠目结舌……
李开心（霍思燕 饰）邂逅了名为汤帅（雷佳音 饰）的男子，情投意合的两人坠入了情网。然而这段门不当户不对的恋情遭到了汤帅的母亲安琪儿（顾艳 饰）的强烈反对，不顾母亲的阻挠，汤帅放弃了即将继承的财产，净身出户，和李开心一起组建了新的家庭。不久之后，家族企业遭遇了金融危机最终宣告破产，安琪儿失去了一切无处可去只能投奔汤帅。李开心热情的收留了安琪儿，耐心的劝导和开解她，最终，安琪儿再度找到了生活的意义和真谛。大梅（王晓卯 饰）怀孕了，自此之后，她的全部心思都放在了腹中的孩子身上，忽略了老公李涛（邢瀚卿 饰），导致李涛的秘书趁虚而入。
林小纯（何蓝逗 饰）是刚刚踏进大学校园的新鲜人，刚来报到的第一天，她就在女生宿舍里碰见了室友陈晨晨（虞书欣 饰）的男友高霖（赵志伟 饰），两人之间因为误会闹出了一大串的笑料。之后，林小纯接连见到了自己的其他三名室友，五个女孩都是人生头一次离开熟悉的环境，过上集体生活。
